Avaliação de combinação de drogas no tratamento de câncer de ovário BRCA-deficiente

Rodrigo Lessa Cataldi

Vanessa Alves Pinheiro

Rodrigo Lupatini

Giuliano Reder de Carvalho

Por

Brasil

Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora

Farmácia

FCMS/JF

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Câncer de ovário, BRCA, Combinação de medicamentos, PARP

Ovarian cancer is the seventh most common cancer occurring among Canadian women and has the fifth highest overall mortality rate while being the first within the gynaecological malignancies. Although much research has been conducted in trying to improve the efficacy of treatment and consequently, the quality of life and survival of patients, no significant improvements have been achieved. Mutations in the DNA repair genes BRCA1 and BRCA2 of the HR pathway are a common characteristic of ovarian cancers. HR facilitates accurate repair of DNA double-strand breaks (DSBs) by gap-filling DNA synthesis using the homologous sister chromatid as a template. Citotoxicity studies were perfomed using doxorubicin, olaparib and cisplatin, as well as the combination of doxorubicin and olaparib, to identify a ideal molar ratio for this drug combination and to evaluate their effect in BRCA-deficient cell lines. The cell lines BRCA-deficient presented a greater sensibility when treated for 48 hours, and showed more resistance in periods of 72 and 96 hours, when compared with the BRCA intact cell lines. The combination of doxorubicin and olaparib, yield a antagonistic result in the majority of the ratios, except for the 1:10 molar ratio, which showed synergism. BRCA1 deficient cell lines are more sensitive to DNA-damaging agents (i.e doxorubicin and cisplatin) as well to PARP1 inhibitors (i.e olaparib). We also observed that the combination of doxorubicin and olaparib can be clinically relevant if used in a synergistic ratio, and that the outcome of a combination therapy is dependent on the concentration ratios in which the drugs are combined.

O câncer de ovário é o sétimo tipo de câncer mais comum entre as mulheres canadenses e tem a quinta maior taxa de mortalidade global sendo o primeiro entre as neoplasias ginecológicas. Apesar do grande número de pesquisas realizadas na tentativa de melhorar a eficácia do tratamento e, consequentemente, a qualidade de vida e taxa de sobrevivência dos pacientes, não foi possível alcançar melhoras significativas. Mutações nos genes de reparo de DNA, BRCA1 e BRCA2, da via HR são uma característica comum dos cânceres de ovário. HR facilita o reparo preciso de DSBs, utilizando síntese de DNA para preencher as lacunas, através da utilização de cromátides irmãs como modelo. Estudos de citotoxicidade foram realizados utilizando doxorrubicina, olaparibe e cisplatina, bem como a combinação de doxorrubina e olaparibe, a fim de identificar uma razão de combinação ideal para a utilização dessas drogas, bem como para a avaliação dessas combinações quando utilizadas em linhas celulares BRCA-deficientes. As linhas celulares BRCA-deficientes apresentaram-se mais resistentes aos tratamentos em um período de 48 horas, e mais sensíveis em períodos de 72 e 96 horas, quando comparadas com as linhas celulares BRCA intactas. As combinações de doxorrubicina e olaparibe apresentaram em sua maioria, padrões de antagonismo, exceto para a razão 1:10, que apresentou sinergismo entre as drogas. Conclui-se assim, Linhas celulares BRCA1 deficientes são mais sensíveis à exposição a agentes que danificam o DNA, assim como para Parp1 inibidores. Observou-se também que a combinação de doxorrubicina e olaparibe pode ser clinicamente relevante se for utilizada em uma razão sinérgica, e que o resultado de uma terapia de combinação é dependente das proporções de concentração em que as drogas são combinadas.